Symmachus sa narodil v pohanskej rodine na ostrove Sardínia. Neskôr bol pokrstený v Ríme, kde sa stal arcidiakonom rímskej cirkvi za pápeža Anastázia II.
Symmachus bol za pápeža zvolený 22. novembra 498 v Konštantiniánskej bazilike (dnes Arcibazilika Najsvätejšieho Spasiteľa a svätých Jána Krstiteľa a Jána Evanjelistu v Lateráne). V ten istý deň bol však za pápeža zvolený aj arcikňaz rímskej Baziliky svätej Praxedy Vavrinec, a to v Bazilike Panny Márie (pravdepodobne Bazilika Santa Maria Maggiore). Zaňho hlasovali Symmachovi oponenti sympatizujúci s Byzanciou, ktorých podporoval cisár Anastázius I., pričom v pozadí bežal vieroučný spor známy ako akaciánska schizma.
Obe frakcie sa napokon dohodli, že rozhodnutie o novom pápežovi nechajú na gótskeho kráľa Teodoricha Veľkého, ktorý sídlil v Ravenne. Ten určil, že za pápeža má byť uznaný ten, kto bol zvolený ako prvý a ktorého podporovatelia sú početnejší. Podľa týchto kritérií bola uznaná voľba pápeža Symmacha.
Dokument známy ako Vavrinecký fragment však tvrdí, že Symmachos si toto rozhodnutie zabezpečil úplatkom, zatiaľ čo diakon Magnus Felix Ennodius z Milána neskôr napísal, že vplyvným osobnostiam, ktoré by bolo nediskrétne menovať, bolo rozdelených 400 solidov.
Pre ďalšie upokojenie situácie Symmachus pristúpil k zvolaniu synody, ktorá sa mala konať v Ríme 1. marca 499 a na ktorej sa zúčastnilo 72 biskupov a všetci rímski duchovní. Vavrincovi na nej pridelili diecézu Nuceria v Kampánii, o dobrovoľnosti tohto procesu však existujú protichodné svedectvá. Synoda tiež nariadila, aby bol zosadený a exkomunikovaný každý klerik, ktorý by sa počas pápežovho života snažil získavať hlasy pre jeho nástupcu alebo ktorý by za týmto účelom zvolával konferencie a usporadúval konzultácie.
V roku 501 senátor Rufius Postumius Festus, ktorý podporoval Vavrinca, obvinil Symmacha z rôznych zločinov, hlavne z toho, že Symmachus vraj slávil Veľkú noc podľa nesprávneho dátumu. Kráľ Theodorich preto zavolal pápeža do Arimina (dnes talianske Rimini), aby odpovedal na obvinenie. Pápež po príchode zistil, že proti nemu bolo vznesených množstvo ďalších obvinení, vrátane necudnosti a zneužívania cirkevného majetku. Symmachov následný útek z Arimina sa považoval za priznanie viny.
Vavrinec síce prišiel do Ríma, aby zaujal pápežský stolec, no značná časť vyšších prelátov ho neprijala. Theodorich na žiadosť senátorov Festa a Probina, Symmachových odporcov, poslal v roku 502 do Ríma ako svojho vizitátora biskupa Petra z Altina a určil, aby tam slávil Veľkú noc a dočasne prevzal správu pápežského stolca, kým o veci nerozhodne synoda po Veľkej noci. Synoda, ktorá bola zorganizovaná v Bazilike Santa Maria v Trastevere a predsedali jej metropoliti Peter II. z Ravenny, Vavrinec z Milána a Marcel z Aquiley, rýchlo uviazla na mŕtvom bode. Dôvodom bol práve príchod biskupa Petra z Altina.
Symmachus totiž tvrdil, že prítomnosť biskupa vizitátora znamená, že Apoštolský stolec je uprázdnený, a to mohol byť len vtedy, ak by bol on vinný. To by však znamenalo, že o prípade už bolo rozhodnuté skôr, ako mohli byť vypočuté dôkazy. Hoci väčšina zhromaždených biskupov s tým súhlasila, vizitátor nemohol odísť bez Teodorichovho povolenia. V reakcii na túto patovú situáciu nastali v Ríme pouličné nepokoje, čo spôsobilo, že niekoľko biskupov z mesta utieklo a ostatní požiadali Theodoricha, aby presunul synodu do Ravenny.
Kráľ to však odmietol a biskupom nariadil, aby sa znovu zišli 1. septembra, no vyhrotená situácia sa opakovala znova. Závažnejší bol útok davu proti pápežovi Symmachovi. Keď prichádzal, aby na synode v Bazilike Svätého kríža jeruzalemského vystúpil so svojou obranou, mnohí jeho priaznivci boli zranení a niekoľkí – vrátane kňazov Gordiana a Dignissima – zabití. Účastníci synody preto opäť požiadali Theodoricha o povolenie rozpustiť ju.
Kráľ odpovedal listom z 1. októbra, že vec musia dotiahnuť do konca. Biskupi sa teda 23. októbra 502 opäť zišli na mieste známom ako Palma a po zhodnotení udalostí z predchádzajúcich dvoch zasadnutí rozhodli, že keďže pápež je nástupcom apoštola Petra, nemôžu nad ním vyniesť rozsudok. Všetci, ktorí s ním zanechali spoločenstvo, boli vyzvaní, aby sa s ním zmierili a aby každý klerik, ktorý by v budúcnosti slúžil omšu v Ríme bez jeho súhlasu, bol potrestaný ako schizmatik. Uznesenie podpísalo 76 biskupov na čele s Vavrincom z Milána a Petrom II. z Ravenny.
Napriek výsledku synody sa protipápež vrátil do Ríma a podľa Vavrineckého fragmentu ďalšie štyri roky vládol ako pápež s podporou senátora Festa. Boj medzi dvoma frakciami sa viedol na dvoch frontoch. Popri nikam nevedúcich násilných potýčkach bol efektívnejší diplomatický front, ktorý sa snažil presvedčiť kráľa, aby konal. Theodorich napokon v roku 506 stiahol svoju podporu Vavrinca a nariadil Festovi, aby odovzdal rímske kostoly Symmachovi.
Pápež Symmachus je známy svojou dobročinnosťou: daroval peniaze a oblečenie katolíckym biskupom Afriky a Sardínie, ktorí boli vyhnaní vládcami ariánskych Vandalov, a okrem iného vykúpil aj väzňov z horného Talianska.
Tomuto pápežovi sa pripisuje autorstvo známeho princípu „Prima sedes a nemine iudicatur“, podľa ktorého nie je možné pápeža súdiť.
Symmachus zomrel 19. júla 514 v šestnástom roku svojho pontifikátu a bol pochovaný v Bazilike sv. Petra.
Zaujímavosťou je, že hoci je Vavrinec klasifikovaný ako protipápež, je to jeho portrét, ktorý naďalej visí medzi medailónmi pápežov v rímskej Bazilike svätého Pavla za hradbami, nie portrét Symmacha.
